慢性淋巴细胞白血病（CLL）与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）同属成熟 B 细胞恶性淋巴增殖性疾病，二者在病理特征、免疫表型及分子遗传学改变上高度相似，仅因肿瘤细胞主要侵犯部位不同而命名有别 ——CLL 以骨髓和外周血受累为主，SLL 则以淋巴结、脾等淋巴组织受累为特征。作为西方发达国家最常见的白血病类型之一，CLL/SLL 在我国的发病率虽低于欧美，但近年来呈逐年上升趋势，且患者群体以老年为主，中位发病年龄超过 65 岁。
对于初治 CLL/SLL 患者，传统治疗方案以化疗联合免疫治疗（如氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗，FCR 方案）为主，但这类方案对老年患者或伴有合并症的群体耐受性较差，且部分患者易出现疾病复发或耐药，无进展生存期（PFS）始终是临床治疗的核心挑战。随着靶向治疗药物的不断研发，布鲁顿酪氨酸激酶（TK）抑制剂凭借精准作用机制和显著疗效，逐渐成为 CLL/SLL 治疗领域的 “主力军”，而 Jaypirca（pirtobrutinib）作为新一代 BTK 抑制剂，在初治患者中的临床试验中展现出对无进展生存期的突破性改善，为临床治疗提供了全新选择。
一、Jaypirca 的作用机制：精准靶向，克服耐药瓶颈
BTK 是 B 细胞受体（B Cell Receptor, BCR）信号通路中的关键激酶，其活性异常激活会导致 B 细胞异常增殖、存活及迁移，最终引发 CLL/SLL 等 B 细胞恶性肿瘤。第一代 BTK 抑制剂（如伊布替尼）通过与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价结合，不可逆地抑制 BTK 活性，从而抑制肿瘤细胞生长。然而，约 15%-20% 的患者在长期治疗后会出现 Cys481 位点突变（如 Cys481Ser、Cys481Tyr），导致药物无法与 BTK 结合，进而产生耐药，这成为制约第一代 BTK 抑制剂长期疗效的重要因素。
Jaypirca 作为非共价结合型 BTK 抑制剂，其作用机制与第一代药物有本质区别：它无需依赖与 Cys481 位点的共价结合，而是通过与 BTK 活性位点的其他氨基酸残基形成特异性氢键和疏水相互作用，稳定结合于 BTK 活性构象，从而强效抑制 BTK 激酶活性。
这种独特的作用方式使其不仅对野生型 BTK 具有高效抑制作用（半数抑制浓度 IC50 仅为 1.6 nM），还能有效克服 Cys481、Tyr223 等常见 BTK 突变导致的耐药问题，同时对 EGFR、ITK 等其他激酶的抑制活性较低，显著降低了因脱靶效应引发的不良反应风险，为初治患者提供了更安全、长效的治疗选择。
二、临床试验数据：显著延长初治 CLL/SLL 患者的无进展生存期
Jaypirca 在初治 CLL/SLL 患者中的疗效和安全性已得到多项临床研究的证实，其中最具代表性的是BRUIN 试验（NCT03740529）—— 这是一项全球多中心、开放标签、单臂 Ⅱ 期临床试验，旨在评估 Jaypirca 单药治疗复发 / 难治性（R/R）及初治 B 细胞恶性肿瘤患者的疗效。该试验中，初治 CLL/SLL 队列共纳入 65 例患者，其中 40% 为 70 岁以上老年患者，32% 伴有高危细胞遗传学异常（如 17p 缺失、11q 缺失），患者每日口服 Jaypirca 200 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
1. 无进展生存期（PFS）：突破性获益
根据 2023 年美国血液学会（ASH）年会公布的最新随访数据（中位随访时间 24.6 个月），Jaypirca 单药治疗初治 CLL/SLL 患者的24 个月无进展生存率（PFS 率）达到 97.0% ，即仅有 3% 的患者在 2 年内出现疾病进展或死亡，这一数据显著优于传统化疗免疫方案（如 FCR 方案在初治年轻患者中的 3 年 PFS 率约为 70%-80%）。更值得关注的是，在伴有高危因素的患者亚组中，Jaypirca 仍展现出优异的 PFS 获益：17p 缺失患者的 24 个月 PFS 率为 100%，11q 缺失患者的 24 个月 PFS 率为 95.5%，且无论患者年龄、性别或 ECOG 体力状态评分如何，均能从治疗中获得一致的 PFS 改善，体现出广泛的患者适用性。
(责任编辑：编辑露露)
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