Pelabresib 正在进行的 MANIFEST 研究的最新信息来了

 
     Constellation Pharmaceuticals（纳斯达克股票代码：CNST）是一家临床阶段的生物制药公司，利用其在表观遗传学方面的专业知识来发现和开发新的疗法，今天宣布，与欧洲血液学协会（EHA）年会相关的三篇关于培拉贝西布（CPI-0610）治疗骨髓纤维化（MF）的临床试验的海报在网上发布。这些海报中的数据是基于2020年9月29日从MANIFEST Phase 2临床试验中截取的数据，反映了对pelabresib临床和翻译活动的分析。  
 
     “我们特别热衷于发表集中审查的转化数据，这些数据描述了接受 pelabresib 治疗的患者骨髓纤维化的早期改善，我们相信这些结果支持了我们超越症状管理的疾病改善治疗效果的论点，”该公司首席科学官(Patrick Trojer说道。“我们目前正在招募患者参加 MANIFEST-2 的 3 期关键研究，我们的目标是改变骨髓纤维化治疗的护理标准。”
 
     数据亮点：
     1、对在63例患者中进行的骨髓纤维化（BMF）病理学检查显示，与先前报告的局部BMF分级评估相似。63例患者中有23例（37%）的BMF至少有1级改善。在这些患者中，83%的患者在24周前BMF有所改善。
     2、17%的BMF改善的患者（23例中有4例）至少改善了2级。
     3、63例患者中有31例（49%）病情稳定或无变化，63例患者中仅有4例（6%）病情加重。
     4、在37例接受培拉布雷西单药治疗或与鲁索利替尼联合治疗的患者中，观察到BM红系祖细胞增加，巨核细胞数量减少和聚集形成减少，分别为59%和65%。
     5、根据对患者样本的分析，Pelabresib可在2周内持续降低炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素18（IL18），并在24周的治疗中得以维持。
 
     第3组（1L）–CPI-0610+ruxolitinib对JAK抑制剂na的中期疗效亚组分析ïve患者
 
     1、正如之前在ASH2020上报告的，63名可评估患者中有42名（67%）达到了≥24周时脾脏体积（SVR35）减少35%（第3组的主要终点）。60例可评估患者中有34例（57%）达到了≥24周后症状总分（TSS50）降低50%。
      2、无论基线风险状况或人口统计学和疾病特征如何，pelabresib均能观察到强烈的反应。
     3、27例1L患者骨髓标本的中心病理学检查显示，27例患者中有9例（33%）骨髓纤维化至少有一级改善；所有这些患者在开始治疗的6个月内都观察到了改善。27例患者中16例（59%）骨髓纤维化稳定，27例患者中仅有1例（4%）病情恶化。
 
     第1组和第2组（2L）-中期分析表明，在JAK抑制剂中使用培拉布雷西布单药治疗有经验或不合格的患者，在有ruxolitinib经验的患者中使用培拉布雷西布+ruxolitinib可改善贫血。
 
     1、如之前在ASH2020年报道的，在第1A组中，14例可评价的输血依赖性（TD）患者中，有3例（21%）实现了输血独立性（第1A和2A组的主要终点），而在第2A组，36例可评价的TD患者中，有13例（36%）实现了输血独立性。  
     2、在第1A组，15例可评价TD患者中有9例（60%）和第2A组47例可评价TD患者中有25例（53%）达到了a组≥红细胞输注减少50%。
 
     安全性：截至 2020 年 9 月 29 日的数据截止日期，在 MANIFEST 中，无论是作为单药治疗还是与鲁索替尼联合治疗，以及在未使用 JAK 抑制剂和不合格以及使用 JAK 抑制剂的患者中，pelabresib 的耐受性普遍良好。
 
     在第 1 组 46 名可评估安全性的患者中，CPI-0610 单药治疗最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 中，3 级是血小板减少症 (15%)、贫血 (13%)、腹泻 (4%) 、便秘 (2%)、呼吸道感染 (2%) 和体重减轻 (2%)。在最常见的 TEAE 中，没有 4 级。其他 3/4 级 TEAE (≥5%) 包括高尿酸血症 (9%)、高钾血症 (7%) 和呼吸困难 (7%)。9 名患者因 TEAE 停止治疗。没有观察到 5 级事件。
 
     在第 2 组 78 名安全性可评估患者中最常见的 TEAE 中，3 级是血小板减少症 (23%)、贫血 (10%)、呼吸道感染 (5%)、腹泻 (4%)、虚弱状况 ( 4%) 和恶心 (3%)。在最常见的 TEAE 中，4 级事件包括血小板减少症 (3%) 和贫血 (1%)。9 名患者因 TEAE 停止治疗，包括 6 名 5 级 TEAE，分别为急性肾损伤、外伤性硬膜下血肿、脑干出血（无伴随血小板减少症）、疾病进展、充血性心力衰竭和转化为 AML。
 
     在第 3 组 78 名安全性可评估患者中最常见的 TEAE 中，3 级是贫血 (28%) 和血小板减少症 (5%)。在最常见的 TEAE 中，4 级事件包括血小板减少症 (3%)、贫血 (1%) 和呼吸道感染 (1%)。两名患者因 TEAE 停止治疗。此外，还有两个 5 级 TEAE，每个都由败血症引起的多器官衰竭引起。
 
     关于MANIFEST
 
     MANIFEST是pelabresib（CPI-0610）在骨髓纤维化（MF）患者中的开放标签2期临床试验，MF是一种罕见的骨髓癌，会干扰人体血细胞的正常生产。Constellation正在评估pelabresib与ruxolitinib在JAK抑制剂na中的联合应用ïve-MF患者（第3组），主要终点为≥治疗24周后，脾脏体积较基线减少35%（SVR35）。Constellation Pharmaceuticals也在评估培拉布雷西布是否作为对ruxolitinib耐药、不耐受或不合格且不再使用该药的患者的单药疗法（Arm 1），或作为对ruxolitinib或MF进展次优反应的患者联合使用ruxolitinib的附加疗法（Arm 2）。第1组和第2组的患者根据TD状态进行分层。第1A组和第2A组患者的主要终点是连续12周转为不依赖输血。第1B组和第2B组基线时未出现TD的患者的主要终点是≥治疗24周后脾脏体积较基线减少35%。 

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