大 B 细胞淋巴瘤作为常见的血液系统恶性肿瘤，部分患者在治疗后会面临早期复发或难治的困境。对于这类患者，寻找有效的治疗方案一直是医学领域的研究重点。美国科罗拉多大学癌症中心的 Kamdar 等开展的 Ⅲ 期试验 TRANSFORM，为这一难题带来了新的解决方案。
该项开放标签随机试验自 2018 年 10 月至 2020 年 12 月，广泛从美国、欧洲和日本等地纳入了 184 例特殊的大 B 细胞淋巴瘤患者。这些患者均为原发难治性或早期（≤12 个月）复发性大 B 细胞淋巴瘤患者。研究人员将他们随机分为两组，分别给予不同的治疗方案。一组接受 Lisocabtagene maraleucel 连续两剂治疗，目标剂量为 100 × 10⁶个 CAR⁺ T 细胞，共 92 例患者；另一组则接受标准治疗，同样为 92 例患者。标准治疗方案包括研究者根据患者具体情况选择的 3 个周期的挽救性免疫化疗，具体方案有 R - DHAP 方案、R - ICE 方案或 R - GDP 方案。若标准治疗有效，患者将进一步接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植（HSCT）。研究的主要终点为独立监察委员会在意向治疗人群中评估的无事件生存期（EFS）。
研究结果令人欣喜，Lisocabtagene maraleucel 组中 89 例患者接受了治疗，仅有 1 例接受了不合格产品；标准治疗组 91 例患者开始接受标准治疗，其中 43 例接受了大剂量化疗，42 例接受了自体 HSCT。在治疗效果方面，Lisocabtagene maraleucel 组的总缓解率高达 86%，显著高于标准治疗组的 48%；完全缓解率分别为 66% 和 39%，差异具有统计学意义（P<0.0001）。
截至 2021 年 3 月中期分析数据截止时，中位随访时间为 6.2 个月（IQR：4.4 - 11.5 个月）。Lisocabtagene maraleucel 组和标准治疗组的中位 EFS 差异显著，分别为 10.1 个月（95% CI 6.1 个月 - 未达到）和 2.3 个月（95% CI 2.2 - 4.3 个月；HR = 0.35，95% CI 0.23 - 0.53，P<0.0001），6 个月 EFS 率分别为 63.3% 和 33.4%，12 个月时分别为 44.5% 和 23.7%。中位无进展生存期方面，Lisocabtagene maraleucel 组为 14.8 个月（95% CI 6.6 个月 - 未达到），标准治疗组为 5.7 个月（95% CI 3.9 - 9.4 个月；HR = 0.41，95% CI 0.25 - 0.66，P = 0.0001），6 个月 PFS 率分别为 69.4% 和 47.8%，12 个月时分别为 52.3% 和 33.9%。在总生存期上，Lisocabtagene maraleucel 组尚未达到（95% CI 15.8 个月 - 未达到），标准治疗组为 16.4 个月（95% CI 11.0 个月 - 未达到；HR = 0.51，95% CI 0.26 - 1.00，P = 0.026），6 个月生存率分别为 91.8% 和 89.4%，12 个月时分别为 79.1% 和 64.2%。
值得注意的是，标准组中共有 46 例患者交叉接受了 Lisocabtagene maraleucel 治疗，主要发生在挽救性免疫化疗期间。交叉治疗的最常见原因是疾病进展，其次是疗效不佳和复发。校正交叉治疗后，两组总生存的分层风险比为 0.32（95% CI 0.16 - 0.64）。在安全性方面，Lisocabtagene maraleucel 组和标准治疗组≥3 级不良事件发生率分别为 92% 和 87%。Lisocabtagene maraleucel 组中，最常见的≥3 级不良事件为中性粒细胞减少症（80%）、贫血（49%）、血小板减少症（49%）和长期血细胞减少症（43%）；标准治疗组中，最常见的为中性粒细胞减少症（51%）、贫血（49%）、血小板减少症（64%）和长期血细胞减少症（3%）。在 Lisocabtagene maraleucel 组中，3 级细胞因子释放综合征仅 1 例（1%），3 级神经系统毒性 4 例（4%），4 - 5 级事件 0 例。两组严重不良事件发生率均为 48%，其中 Lisocabtagene maraleucel 组最常见的严重不良事件是细胞因子释放综合征（13%）、发热性中性粒细胞减少症（8%）和发热（7%）；致命性不良事件分别为 1 例和 5 例（其中 1 例脓毒症死亡被认为与治疗有关）。
根据 TRANSCEND NHL 001 试验结果，Lisocabtagene maraleucel 早在 2021 年 2 月就已获批用于三线或更后线治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。而此次 TRANSFORM 试验的中期分析进一步表明，在早期复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的二线治疗中，Lisocabtagene maraleucel 相较于标准的挽救性免疫化疗继以自体造血干细胞移植，能够显著改善患者的中位无事件生存期，为这类患者带来了新的治疗希望和选择，有望在临床实践中广泛应用，改善更多患者的预后。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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