Joenja（Leniolisib）的研发历程，是罕见病药物研发的典型案例。从靶点发现到最终获批，历经 15 年艰辛探索，不仅为 APDS 患者带来了希望，更为其他罕见病药物的研发提供了重要启示。
研发的起点可追溯至 2008 年，当时科学家首次发现 PIK3CD 基因突变与 APDS 的关联，明确了 PI3Kδ 过度激活是疾病的核心机制。2010 年，研发团队启动靶点验证，通过构建 APDS 小鼠模型，证实抑制 PI3Kδ 可改善小鼠的免疫缺陷状态，为药物研发奠定了基础。
早期研发面临两大挑战：一是 PI3K 亚型选择性问题，若药物同时抑制其他 PI3K 亚型，会导致严重不良反应；二是罕见病患者招募困难，临床试验难以开展。针对选择性问题，研发团队通过分子结构优化，合成了 200 余种化合物，最终筛选出 Leniolisib，其对 PI3Kδ 的选择性是其他亚型的 100 倍以上；针对患者招募难题，团队与全球 20 余个罕见病研究中心合作，建立了 APDS 患者登记系统，仅用 18 个月就完成了 Ⅱ 期临床试验的患者招募，远超预期的 36 个月。
2018 年，Joenja 进入关键临床试验阶段，两项研究分别验证了短期与长期疗效，数据均达到预期。2023 年，美国 FDA 基于 “突破性疗法” 认定，加速批准 Joenja 上市，从提交申请到获批仅用了 6 个月，创下了 APDS 治疗药物的最快获批纪录。
Joenja 的研发启示在于：一是 “精准靶点” 是罕见病药物研发的核心，明确病因机制才能实现高效研发；二是 “全球协作” 是解决罕见病患者招募难题的关键，跨中心合作可大幅缩短研究周期；三是 “政策支持”（如突破性疗法、优先审评）能加速罕见病药物上市，让患者更早受益。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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