PKU的核心病理环节是PAH酶活性缺陷导致的Phe代谢障碍，而PAH酶的正常功能依赖关键辅因子四氢生物蝶呤（BH4）的参与。传统治疗方案或聚焦BH4补充，或依赖饮食限制，均无法从根本上解决PAH酶活性缺陷的核心问题，尤其对BH4不敏感型患者束手无策。Sephience（sepiapterin，墨蝶呤）之所以能实现突破性疗效，关键在于其构建了“辅因子补充+蛋白构象纠正”的双重作用机制，实现了对PAH酶功能的全链条精准干预。
第一重机制是天然前体转化与BH4精准补充。Sephience的活性成分sepiapterin是BH4的内源性前体物质，口服后通过胃肠道快速吸收，进入细胞后经蝶呤代谢途径高效转化为活性BH4。补充的BH4可直接与PAH酶结合，激活酶的催化活性，加速Phe向酪氨酸的转化，从代谢通路层面降低血液Phe浓度。与外源性BH4替代疗法相比，Sephience通过内源性转化途径生成BH4，更符合机体生理代谢规律，生物利用度更高，且无需担心外源性补充可能带来的剂量波动问题。
第二重机制是独立的药理伴侣效应，精准纠正PAH蛋白错误折叠。部分PKU患者的PAH基因变异并非导致酶活性完全缺失，而是使蛋白发生错误折叠，无法形成具有正常功能的构象。传统BH4疗法对这类患者无效，而Sephience可独立于BH4发挥作用，通过与错误折叠的PAH蛋白结合，诱导其重构为稳定的功能性构象，从而恢复酶的活性。这一机制使其能够覆盖传统BH4疗法无法惠及的BH4非反应型患者，实现了PKU治疗的全谱系覆盖。两种机制协同作用，既解决了辅因子缺乏问题，又纠正了蛋白构象缺陷，从根源上提升PAH酶活性，为不同基因型PKU患者提供了统一的精准治疗方案。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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