自索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）获批上市以来，FRα靶向ADC成为铂耐药卵巢癌治疗领域的研究热点，但索米妥昔单抗在临床应用中仍存在诸多局限，如仅对FRα高表达患者有效、眼部毒性明显、耐药后无后续治疗选择等。LY4170156（Sofetabart Mipitecan）作为礼来公司推出的新一代FRα靶向ADC，通过分子设计的迭代升级，在疗效、安全性、适用人群等多个方面实现了对索米妥昔单抗的超越，两者的差距一目了然，有望取代索米妥昔单抗，成为FRα靶向治疗的新标杆。
在适用人群方面，LY4170156实现了“全谱FRα覆盖”，而索米妥昔单抗仅局限于FRα高表达患者，这是两者最核心的差距。索米妥昔单抗的关键临床试验（NICHE/SORAYA/MIRASOL）均聚焦于FRα高表达（≥75%）的铂耐药卵巢癌患者，对于FRα低表达（<75%）的患者，其疗效极差，ORR几乎为0，这类患者被排除在FRα靶向治疗之外，只能接受传统化疗，疗效不佳。而LY4170156的1期临床试验数据显示，无论患者的FRα表达水平如何，均能获得显著疗效：FRα≤24%亚组ORR为40%，25%-49%亚组ORR为50%，50%-74%亚组ORR为50%，≥75%亚组ORR为54%，全谱覆盖FRα表达患者，将适用人群扩大了一倍以上，惠及更多难治性卵巢癌患者。
在疗效层面，即使是FRα高表达患者，LY4170156的疗效也优于索米妥昔单抗。索米妥昔单抗在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中的ORR约为42%，而LY4170156在FRα≥75%亚组的ORR达到54%，且疾病控制率（83%）也高于索米妥昔单抗（约70%），意味着更多患者能够实现肿瘤缩小或稳定，延长无进展生存期。更重要的是，LY4170156对索米妥昔单抗耐药的患者仍有效，研究中15%的索米妥昔单抗耐药患者接受LY4170156治疗后，仍观察到肿瘤缓解，而索米妥昔单抗耐药后，患者无有效的FRα靶向治疗选择，只能被迫更换化疗方案，这一突破让FRα靶向治疗从“一次性机会”升级为“序贯治疗平台”，彻底改变了FRα靶向治疗的临床格局。
在安全性方面，LY4170156的优势更为显著，彻底规避了索米妥昔单抗的核心短板。索米妥昔单抗最突出的不良反应是眼部毒性，发生率高达58%，其中3级及以上眼部毒性发生率约10%，患者需要每月监测角膜状态，严重时需中断治疗，甚至导致视力损伤，此外，其周围神经病变发生率也较高（约15%），严重影响患者生活质量。而LY4170156在临床试验中，未出现3级及以上眼部毒性、周围神经病变或脱发事件，最常见的不良反应为轻度至中度的恶心、疲劳、贫血，且发生率低于索米妥昔单抗，输液反应发生率为0%，耐受性显著优于索米妥昔单抗，更适合患者长期治疗。
此外，在分子设计上，LY4170156的Fc沉默抗体、PSARlink™可裂解连接子、依沙替康载荷的组合，相较于索米妥昔单抗的常规抗体、不可裂解连接子、DM4载荷，在靶向性、稳定性、疗效与毒性平衡方面均实现了迭代升级，这也是其疗效与安全性优于索米妥昔单抗的核心原因。可以说，LY4170156并非索米妥昔单抗的“同类替代”，而是FRα靶向ADC的“迭代升级”，有望彻底取代索米妥昔单抗，成为铂耐药卵巢癌FRα靶向治疗的首选药物。
(责任编辑：香港祺昌医药公司)
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